Timofi ha sette mesi ed è affetto da una malattia di tipo mitocondriale. È Ucraino, la sua mamma lo ha portato in Italia per tentare di salvargli la vita a Bologna dove è stato accolto all’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola dai professionisti della Neuropsichiatria dell’età Pediatrica dell’IRCCS Istituto di Scienze Neurologiche di Bologna dove verrà curato con una terapia sperimentale. Una storia di speranza ma soprattutto di solidarietà e collaborazione: in particolare tra l’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola, l’Istituto di Scienze Neurologiche e l’associazione Mitocon.
“Le patologie mitocondriali sono malattie rare e ereditarie che riguardano il metabolismo energetico delle cellule e interessano soprattutto il sistema nervoso, il cuore, lo scheletro e i muscoli. – spiega la prof. Caterina Garone, neuropsichiatra dell’età pediatrica IRRCS Istituto di Scienze Neurologiche – Attualmente sono state identificate oltre 500 forme con differenti geni coinvolti e manifestazioni varie. La malattia di Timofi colpisce soprattutto i muscoli e nel suo caso specifico in forma molto severa con un’aspettativa di vita di un anno: respira con un ventilatore, viene alimentato con una stomia, non muove nessuna parte del corpo. Riesce solo ad aprire i suoi meravigliosi occhi. Per la maggior parte delle malattie mitocondriali non c’è speranza di una cura: per quella di Timofi esiste una terapia sperimentale promettente che possiamo somministrare qui a Bologna”.
La storia del bambino
“Grazie all’intermediazione di Mitocon sono stata contattata dai colleghi ucraini ed ho capito subito che non era possibile curare Timofi nella sua città. – Racconta la prof. Garone – La guerra lo avrebbe reso complesso e inoltre l’Ucraina non è un paese dell’Unione Europea, quindi non era possibile spedire il farmaco sperimentale. Ma non ci siamo arresi: per questo bambino rappresenta l’unica speranza e non può andare sprecata”.
A quel punto si è messa in gioco la macchina di solidarietà: quando Timofi parte per l’Italia l’associazione Mitocon-Insieme per lo studio e la cura delle Malattie Mitocondriali si è prontamente attivata con un supporto nella presa in carico immediata, accelerando i tempi e coprendo quindi i costi dei primi giorni di ricovero al Sant’Orsola. Parallelamente il Servizio Sanitario regionale si è messo a disposizione per fare in modo che Timofi resti ricoverato quanto necessario.
Ma non è finita qui: l’unica strada per utilizzare il farmaco sperimentale è definita “uso compassionevole”. Più precisamente la pratica in cui farmaci sperimentali vengono utilizzati su pazienti al di fuori degli studi clinici. È una procedura che necessita dell’autorizzazione della casa farmaceutica e dell’approvazione del Comitato Etico che si è riunito d’urgenza per verificare e autorizzare questa procedura.
In poche ore, grazie al supporto di tutte queste realtà, Timofi è arrivato al Sant’Orsola ed è stato ricoverato prima nella Rianimazione Pediatrica diretta dal dott. Fabio Caramelli per la necessaria stabilizzazione clinica e poi nel reparto di Neuropsichiatria dell’età pediatrica diretta dal prof. Duccio Maria Cordelli, dove ha cominciato in queste ore a ricevere la terapia. Timofi dovrà rimanere ricoverato circa un mese, poi resterà a Bologna per tre mesi per continuare la terapia.
La patologia e la terapia sperimentale
La malattia da difetto di Timidina chinasi 2 (TK2) è una malattia autosomica recessiva, ovvero che si eredita da entrambi i genitori che hanno una copia del gene sano ed una malata (portatori sani). Esistono tre forme cliniche. La più severa è quella infantile, come nel caso di Timofi, che esordisce entro il primo anno di vita e causa debolezza muscolare progressiva. La timidina Chinasi 2, infatti, è una proteina mitocondriale che ha il ruolo di trasformare i nucleosidi pirimidinici in monofosfati. Questi nucleosidi rappresentano i “mattoncini” che servono per generare il DNA mitocondriale. Quindi il mitocondrio, che rappresenta la “batteria energetica” delle nostre cellule non è in grado di produrre energia.
I bambini affetti dalla forma infantile perdono qualsiasi abilità motoria acquisita. Poiché la debolezza muscolare coinvolge anche i muscoli respiratori i pazienti hanno alte probabilità di morire per insufficienza respiratoria entro un anno dall’esordio.
La prof. Caterina Garone, durante le sue attività di ricerca, ha sperimentato una terapia innovativa con nucleosidi. La terapia ha dimostrato di essere in grado di produrre effetti positivi sulla sopravvivenza ma anche sui difetti biochimici e genetici dei pazienti. Dopo il brevetto è stata utilizzata in un clinical trial: ad oggi sono stati trattati alcune decine di pazienti, in parte a Bologna. La malattia ha un alto tasso di mortalità ma grazie alla terapia tutti sono sopravvissuti e hanno avuto un recupero delle abilità motorie e respiratorie, con risultati nettamente migliori quando la terapia viene somministrata precocemente.
“Nonostante questa patologia possa verificarsi con sintomi gravi come nel caso di Timofi, oggi è ancora fortemente sotto-diagnosticata nel mondo. – commenta la prof. Garone – È infatti una malattia estremamente rara e che può manifestarsi con uno spettro di sintomatologie e severità varie e diversificate. Il prossimo passo nelle nostre ricerche sarà studiare in modo più approfondito e realistico la sua frequenza per garantire sempre di più diagnosi precoci e precise”.
“La storia del piccolo Timofi mi emoziona particolarmente: – afferma il prof. Duccio Maria Cordelli, Direttore Neuropsichiatria pediatrica ISNB – da quando ho iniziato la mia attività qui a Bologna ho sempre condiviso con il mio gruppo il sogno di poter offrire terapie ai pazienti con malattie neurodegenerative e con la storia di Timofi, questo sogno prende ancora più forma. Sono orgoglioso di quello che stiamo riuscendo a fare per questo bambino a Bologna. Da sempre il nostro obiettivo e desiderio è fornire ai bambini con patologie neurologiche e neurochirurgiche le cure più appropriate e aggiornate e dare una speranza alle loro famiglie”.
La Neuropsichiatria dell’età pediatrica dell’IRCCS Istituto di Scienze Neurologiche con sede al Sant’Orsola
È un importante punto di riferimento a livello regionale ed extraregionale per le patologie del sistema nervoso centrale e periferico in età evolutiva (0-18 anni). Si occupa delle patologie del sistema nervoso in
età evolutiva: in modo particolare vi sono percorsi specifici negli ambiti dell’epilessia, patologie acute del sistema nervoso centrale e periferico, cefalea, malattie neuromuscolari, malattie neurogenetiche e neurodegenerative, sindromi neurocutanee, neuroncologia, disturbi del neurosviluppo. È centro di riferimento per la diagnosi, la cura e la ricerca delle malattie neurogenetiche e neurometaboliche rare. La diagnosi viene raggiunta con tecnologie di ultima generazione, mentre per la cura vengono offerte ai pazienti terapie innovative sia approvate sia in fase di sperimentazione. Ogni anno vengono ricoverati nel reparto circa 550 bambini e più di 1000 vengono seguiti per patologie neurogenetiche o neurodegenerative rare. È centro di riferimento nazionale per le malattie mitocondriali pediatriche. L’attività di ricerca è sia clinica che traslazionale, grazie a collaborazione con centri di ricerca internazionali e a laboratori in sede, tra cui quello dedicato alla medicina mitocondriale della Prof.ssa Garone. Punto di forza dell’attività è la grande collaborazione con le altre discipline pediatriche, tra cui la rianimazione pediatrica sia per i casi ad esordio acuto sia per la gestione delle complicanze.
La Rianimazione pediatrica dell’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola
È l’unico centro di terzo livello della regione Emilia-Romagna. Accoglie ogni anno circa 300 pazienti critici di età compresa tra i 0 e i 18 anni che a causa di traumi, interventi chirurgici o gravi patologie, sono in pericolo di vita o a rischio di rapido deterioramento dei parametri vitali e per questo richiedono uno stretto monitoraggio ed un supporto farmacologico e meccanico per recuperare o mantenere funzioni vitali compromesse. Nel 50% dei casi il ricovero è legato a patologie mediche, quali l’insufficienza respiratoria grave, la patologia neurologica e la sepsi grave/shock settico. L’IRCCS è in grado di assistere, con l’ausilio delle più moderne tecnologie, ogni patologia di interesse intensivologico-rianimatorio. In particolare, per il trattamento dell’insufficienza respiratoria acuta vengono impiegate tutte le più recenti tipologie di assistenza ventilatoria fino all’ecmo (in collaborazione con il Centro di riferimento regionale) in ogni età, peso e complessità clinico-assistenziale. Peculiare attenzione viene rivolta alla terapia dell’Acute Lung Injury in età neonatale e pediatrica, alla cura delle più complesse patologie neonatali di interesse oltre che alla cura di tutti i bambini ad alta complessità assistenziale, quali per esempio i pazienti con patologia mitocondriale, per i quali è attivo anche un ambulatorio di follow-up e di sorveglianza dell’ assistenza ventilatoria domiciliare.
L’associazione Mitocon-Insieme per lo studio e la cura delle Malattie Mitocondriali ODV
Mitocon è l’organizzazione di riferimento in Italia per le persone affette da malattie mitocondriali e per i loro familiari ed è il principale elemento di raccordo tra i pazienti, le famiglie, la comunità scientifica, l’industria e le Istituzioni. Dal 2007, la sua missione è quella di migliorare la qualità della vita delle persone affette da malattie mitocondriali, bambini e adulti, e delle famiglie e rendere concreta la speranza di poter trovare un giorno delle cure definitive.
Il sostegno alla ricerca – Una cura per le malattie mitocondriali non esiste. Per questo Mitocon a partire dal 2011 ha stanziato oltre 1.500.000 di euro al sostegno di progetti di ricerca di base, al fine di migliorare la comprensione dei meccanismi di funzionamento dei mitocondri, e di ricerca applicata, per sviluppare nuove terapie. Una delle finalità principali dell’organizzazione è infatti quella di promuovere attività di ricerca scientifica e di studio finalizzate allo sviluppo delle conoscenze scientifiche e mediche per la cura delle malattie di origine mitocondriale, identificando e finanziando progetti di ricerca sia a livello nazionale che internazionale.
In oltre 15 anni, Mitocon è diventata in Italia il principale elemento di raccordo tra i pazienti, le famiglie e la comunità scientifica.
“Due in particolare sono gli aspetti da evidenziare – afferma Marco Marmotta, Presidente Mitocon – il ruolo chiave dell’Associazione, capace di rispondere in tempi rapidissimi alla richiesta di stanziare fondi in una situazione di emergenza, pur togliendo momentaneamente risorse economiche ad altre progettualità ma permettendo la presa in carico tempestiva del bambino, a conferma – prosegue il Presidente – della fiducia nei nostri ricercatori e del ruolo di sussidiarietà delle Associazioni come Mitocon. In secondo luogo – conclude Marmotta – l’opportunità terapeutica. Timofi è arrivato da Leopoli in Italia perché qui per la prima volta, per una specifica mutazione, per un bimbo mitocondriale, esiste un’opportunità terapeutica. Se il protocollo sperimentale funzionerà, Timofi, potrebbe avere una qualità di vita migliore. Questo è quello che vorremmo per tutti i nostri pazienti e per i nostri figli”
Ricerca e clinica delle patologie mitocondriali dell’Istituto Scienze Neurologiche
Le patologie mitocondriali, ambito di rilievo per l’Istituto Scienze Neurologiche fin dalla sua fondazione, rappresentano per l’IRCCS dell’Azienda USL di Bologna una tematica di punta sia sul piano della ricerca che di quello assistenziale. Lo sviluppo clinico-assistenziale di queste malattie è avvenuto in virtù del progetto ER-MITO, finanziato dalla Regione Emilia-Romagna, che ha comportato la costituzione di una rete di professionisti in grado di rilevare e rendere possibile l’identificazione dei pazienti ed il loro corretto avvio all’iter diagnostico-molecolare. In virtù dello sviluppo di questo progetto è stato possibile peraltro realizzare una valutazione epidemiologica di queste patologie nella nostra regione.
Ad oggi i 600 pazienti affetti da malattie mitocondriali seguiti presso l’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche, di cui oltre l’80% proveniente da fuori regione, hanno accesso agli ambulatori di neurologia e neuro-oftalmologia dedicati a queste patologie dove sono in corso innovativi trial clinici, tra cui quello della terapia genica per la neuropatia ottica ereditaria di Leber, una malattia debilitante che porta a cecità, una tra le più frequenti malattie mitocondriali.
Con l’istituzione del programma di Neurogenetica, diretto del Prof. Valerio Carelli, è stato recentemente sviluppato un polo diagnostico e di ricerca che si avvale dell’acquisizione di innovative strumentazioni per il sequenziamento di nuova generazione (NGS), inclusa la piattaforma Novaseq6000. Quest’ultima permette elevati standard di sequenziamento di esomi e genomi (circa 1.200 esomi nel 2023 in ambito neurogenetica). In parallelo, lo sviluppo degli approcci di biologia cellulare – basati sulla riprogrammazione delle cellule somatiche ad iPSCs e relativa generazione di organoidi dai pazienti diagnosticati con malattie mitocondriali rare – permette lo studio dei meccanismi patogenetici e la messa a punto di diverse strategie terapeutiche: dallo sviluppo di terapie geniche, allo screening di farmaci per il “repurposing” di molecole già approvate per l’uso nell’uomo.
